干细胞疗法，毛发再生的希望
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撰文｜南风
编辑｜南风
现代生活节奏快、压力大等原因，使得越来越多的人受到病理性脱发困扰。目前脱发的治疗方法仍存在多种挑战，例如药物疗效、副作用、患者依从性和毛囊移植的不利结局等因素。
脱发的流行病学和人口统计学因脱发类型以及个体的年龄、种族、性别、卫生、头发护理习惯和健康状况而异。在所有类型的脱发中，雄激素性脱发（androgenic alopecia，AGA）的患病率最高，全世界男性约有50﹪、女性约有15﹪，并且绝经妇女在女性患者中的比例最高。斑秃的发病率没有性别上的差异，但皮肤白皙的人更常受到影响，患病率约为1﹪~2﹪ [1]。
研究认为，很多因素如衰老、遗传（AGA）、激素紊乱（甲 状腺疾病）、自身免疫（系统性红斑狼疮）、营养障碍和药物等长期影响毛发生长周期和降低毛囊内细胞的活性，导致毛囊受损或产生缺陷，是引起脱发的直接原因 [1-2]。目前治疗脱发药物有限，市场上只有口服非那雄胺和外用米诺地尔两种治疗 AGA 的药物获得美国FDA批准，副作用较大，疗效存在较大个体差异、用药时间长，患者难以持续用药 [3-4]。一项针对1495例 AGA 男性患者使用5﹪米诺地尔的调查结果显示：使用2个月后，3﹪患者有头皮烧灼感、2﹪患者有头疼、1.3﹪头皮痒，此外有15.3﹪患者认为米诺地尔使用方法太繁琐而难以坚持，只有45﹪患者可以坚持4~6个月，1﹪患者能坚持使用1年 [5]。1959年，美国Orentreich[6] 发现人脑后枕部的毛发不受雄性激素及其代谢产物影响，可长期生长不脱落，从此处切取的毛囊移植到其他部位，成活后仍保留后枕部毛囊的这一特质，提出了著名的“供区优势”理论， 为现代毛发移植奠定了基础。尽管毛发移植术已经比较成熟，但存在成活率不高等劣势，最大的局限就是供区不足 [7]。对于大面积脱发，尤其是6级以上脱发的患者不适合进行该 手术。因此需要进一步对毛发的发生和发展过程进行研究， 摸索出更加安全有效的治疗方法。
再生医学和毛发组织工程领域的发展，为干细胞治疗脱发带来了新希望。现阶段干细胞治疗脱发可以分为三类 ：干细胞移植、干细胞条件培养基和干细胞外泌体的使用。
据报道，干细胞及其衍生物可用于毛发再生，干细胞分泌的成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子等生长因子可调节毛发生长周期，促进毛囊发育，改善受损毛囊微环境，减轻毛囊炎症，逆转脱发发生 [10-11]。
发珠的制备示意图
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间充质干细胞的应用研究
毛囊源MSCs
毛囊含有不同发育来源的干细胞，如角化细胞、黑素细胞干细胞、MSCs和神经嵴干细胞等 [25]。在这些细胞来源中， HF-MSCs不仅表达MSCs 的表面标记物，而且还展示出向脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞、造血细胞、平滑肌细胞 和神经元细胞等细胞分化的能力，加上其本身具有易于获取自体干细胞来源的特性，使得HF-MSCs在干细胞为基础的再生医学中具有巨大的潜力 [26-28]。HF-MSCs 参与毛囊的发生、修复和再生以及头发周期进展 [29]。Li等[30] 利用CultiSpher®-G微载体证明了 HF-MSCs 在体外强大的长期扩展能力，在3D培养的 12天内，使用1g CultiSpher®-G 可产生多达数亿HF-MSCs，其中细胞数量增加了26倍，这也表 明了HF-MSCs/CultiSpher® -G 微载体在再生医学中的潜在适用性。Deng等 [31] 将HF-MSCs注射到斑秃小鼠（此时小鼠腹部严重脱发，背部开始脱发）的尾静脉中，结果与PBS 组相比，用HF-MSCs 治疗的小鼠脱发减少，且6周后 PBS 组的脱发面积增加了69.9﹪，而HF-MSCs 组的脱发面积比注射之前增加了12.6﹪，HE染色结果显示，HF-MSCs 组小鼠在生长期显示出更多的毛囊。
毛囊再生试验
脐带血MSCs
UCB-MSCs具有很多优点，例如易于获得高增殖率的细胞，并具有向多种组织类型分化的潜能。除此之外，长期的自我更新能力也是其重要特征之一，现已逐渐成为再生医学的重要工具 [32]。Bu等[33] 将毛囊培养上清液加入MSCs培养液中培养人UCB-MSCs，3周后结果显示利用毛囊细胞诱导液可以成功地诱导人 UCB-MSCs 向毛囊细胞分化。Oh等 [34] 研究发现，将DPCs 和UCB-MSCs共培养后， DPCs分泌生长因子的能力显著升高，将共培养上清液药 物局部注射进患者头皮，毛发密度和生长速度均显著提升。Bak等 [35]用0.1 ﹪地塞米松建立小鼠毛发退化模型，观察注射人UCB-MSCs后小鼠毛发生长状况，结果分析显示人 UCB- MSCs 可抑制地塞米松局部刺激所致的毛发退化，并且 还观察到其可促进人毛乳头细胞分泌血管内皮生长因子，恢复细胞活力，提出人UCB-MSCs 可能具有保护毛囊中毛乳头细胞和角质形成细胞的能力。这些都为脱发治疗带来新的理论支持和依据。
脂肪MSCs
ADSCs 来源于脂肪组织，由于其快速增殖和多向分化潜能，被认为是修复和再生各种组织的理想细胞 [36]。ADSCs在毛囊修复和促进毛发生长方面也具有巨大的潜力，是治疗脱发的重要选择。ADSCs 可分泌生长因子，如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、胰岛素样生长 因子和血小板衍生生长因子等，这些因子可增加毛囊内血液循环，刺激毛发生长 [39]。Anderi 等 [41] 研究了20例斑秃患者自体源性血管基质成分的效果，在治疗前 3 个月和治疗后 6 个月分别评估毛发密度和毛发直径，治疗前平均毛 径为（60.5±1.8）μm，在皮内注射血管基质成分后3个月和6个月毛径分别增加到（62.8±1.7）μm 和（80.8±2.4）μm， 治疗后头发密度也增加36﹪。这些研究都表现了ADSCs 在毛发再生中的潜力，为脱发提供了新的疗法。
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干细胞衍生物的应用研究
干细胞衍生条件培养基以及干细胞源性外泌体最近也 被广泛研究应用。干细胞衍生条件培养基无肿瘤发生风险， 易收获，同时研究者发现其可诱导HFSCs再激活、发育、毛发周期和毛囊再生 [4]。Fukuoka等 [53] 对25例女性患者进行了ADSCs 条件培养基的疗效和安全性评估，每3 ~ 5周对患者使用1 次该培养基，使用 4 个月，患者头发生长均显著性改善。
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干细胞源性外泌体是细胞分泌的小囊泡，通过携带包括转录因子、细胞因子充当细胞间的信号传导，已被证明是旁分泌的重要调节因子，特别是真皮乳头状细胞衍生的外泌体可能对头发具有重要意义。Zhou 等 [54] 在毛囊周期的不同阶段，将真皮乳头状细胞衍生的外泌体皮下注射入毛囊， 观察到其在体外可促进外根鞘细胞的增殖和迁移。
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小结
目前再生医学展示了其广阔的应用前景，尤其是在干细胞疗法中，容易取材和多向分化等特点让干细胞在毛发组织工程中展现出无限的潜能，让毛囊再生成为可能。但也面临着细胞分离的操作较复杂、培养时间周期较长和表面缺乏特异的标记物等限制，且大多数研究处于动物实验阶段。人与动物分属于不同种属，毛囊存在一定的差别，临床应用仍需要一个过程。目前针对干细胞活化和调控干细胞分子信号和具体机制的研究还不够完善，如何决定干细胞向毛囊或表皮的分化方向，如何在毛囊周期中启动和恢复干细胞活性以及维持自身干性等问题都需要继续探索。相信随着基础实 验技术和科学研究的不断发展，干细胞疗法将逐步应用于临床，为脱发患者提供更多治疗选择。
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